KODEIN ÉS OXIKODON*

Fájdalomcsillapító, ami káros szenvedéllyé válhat

A hónap molekulája 2015. december


Kodein	Oxikodon	Morfin	Tebain

Hasonlóan néznek ki, de van köztük kapcsolat is?

Igen és nem. Ezen molekulák mindegyike fájdalomcsillapító hatású, és ugyanazt a molekulavázat tartalmazzák (hasonló a szerkezetük), ugyanazt, amit a két másik fontos ópiát a morfin és a tebain. De sok szempontból különböznek is. Az oxikodon körülbelül egy évszázada előállított félszintetikus gyógyszer, amíg a kodein egy természetes hatóanyag, amit a mákból (Papaver somniferum - fotó jobbra) nyernek. A kodein és a morfin két természetes, a mák által előállított fájdalomcsillapító.

Mit jelent az, hogy félszintetikus?

Ha egy bonyolultabb szerves molekulát az szervetlen vegyületekből és elemekből szeretnénk szintetizálni (totálszintézis), az nagyon sok lépésből állna, és nagyon alacsony lenne a kitermelés is. Sokkal hatékonyabb (és időtakarékosabb), ha a központi molekulaszerkezetet egy természetes forrásból vesszük, majd néhány lépésben átalakítjuk. Ezt jelenti azt, hogy félszintetikus.

Hogyan állítja elő a mák a kodeint?

Egy hosszú reakciósorozattal, ahol minden lépést más-más enzim katalizál. Az alábbiakban egy erősen egyszerűsített vázlatot mutatunk be. Két L-tirozin molekulából indulunk ki, az egyik dopaminná alakul, a másik 2-(4-hidroxifenil)-acetaldehiddé alakul. A két vegyület egy kondenzációs reakcióban egyesül (S)–norkoklauriné. Ez biztosítja a molekula alapvázát.

A kodein váz szintézise

Az ezt követő lépésekben történik a többi gyűrű kialakulása. A nurkoklaurin átalakul (S)-retikulinné, amely azután izomerizálódik (R)-retikulinné; ezután egymást követő ciklizációk (gyűrűzáródási reakciók) következnek, először szalutaridint, majd tebain jön létre.

Synthesis of thebaine
A tebain szintézise

Az ezt követő lépések eredményezik a kodeint (és a morfint).

Synthesis of codeine and morphine

És ezt laborban is el lehet végezni?

A kodein a mákban (Papaver somniferum) sokkal kisebb koncentrációban van jelen, mint a morfin. De elő lehet állítani a tebain alkaloidból is, amiben a perzsa mák (Papaver bracteatum) bővelkedik. Gyógyszerként azonban több kodeinre van szükség, mint ami a növényekből kinyerhető, ezért a legtöbb kodein morfinból készül. Ez egyszerűen a fenolos gyűrűn lévő OH-csoport metilezésével történik, a másik OH-csoportot érintetlenül hagyva, ez a módszer egy orosz kémikustól V. M. Rodionovtól (1878-1954) származik. A vegyület totálszintézise nem lenne túl hatékony.

Synthesis of codeine from morphine

Valószínűleg a kodeint hosszabb ideje használják gyógyszerként, mint az oxikodont?

Sok éven keresztül vény nélkül kapható gyógyszer volt, általában más hatóanyagokkal együtt, keverték paracetamollal (acetaminofen), vagy aszpirinnel vagy ibuprofennel, ezeknek együtt együtt fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása van. Néha koffeint adnak hozzá élénkítőként. Egy időben ez volt az egyik összetevője Dr. J. Collis Browne klorodin nevű gyógyszerének, ami nagyon népszerű vény nélkül kapható szer; de ma már a kodeint eltávolították belőle, és továbbra is széles körben használják hasmenéses panaszok kezelésére. A kodein csökkenti a köhögési ingert, ezért néha megtalálható köhögés elleni szirupokban is.

Hogy készül az oxikodon?

Az oxikodont abban az időben állították elő (1917, Németország szabadalmaztatva), amikor a gyógyszergyártó cégek jobb szintetikus fájdalomcsillapító szert kerestek, mint a morfin (ez az út vezetett korábban a diacetil-morfin, a heroin előállításához is).

Az oxikodon tebainból vagy kodeinből készül (amit természetesen morfinból is lehet készíteni). A tebainból kiindulva, az első lépés egy oxidáció, melynek eredménye a 14-hidroxikodeinon, ez megvalósítható egy olyan egyszerű oxidálószerrel, mint a hidrogén-peroxid, de legjobb konverziót akkor kapjuk, ha az oxidációt meta-klórperoxibenzoesavval (m-CPBA) végezzük esetsavban vagy trifluor-ecetsavban. Az oxocsoporttal konjugált C=C kettőskötést a 14-hidroxikodeinonban katalitikusan hidrogénezzük és így megkapjuk a kívánt terméket az oxikodont.

Synthesis of oxycodone
Az oxikodon szintézise

Hogyan hatnak ezek a fájdalomcsillapítók?

A szervezet a kodein kb. 10%-át morfinná alakítja, és ez okozza fájdalomcsillapító hatását. A kodein egy olyan előanyag molekula, amelyet a szervezet anyagcseréje alakít át aktív gyógyszermolekulává. A morfin kötődik a mű-opioid receptorhoz a központi idegrendszerben. Az, hogy hogyan működik az oxikodon kevésbé ismert. Egyesek a mű-opioid receptorokhoz való kötődést, mások a kappa-opioid receptorokat javasolták. Sajnos az oxikodon fájdalomcsillapító hatása mellett eufórikus hatású is.

Mi a különbség az oxikodon és az Oxycontin között?

Az Oxycontin (jobbra a képen) egy 1995-ben bevezetett (Magyarországon is kapható) oxikodon tartalmú szabályozott hatóanyag felszabadulású készítmény. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer fokozatosan szívódik fel a beteg szervezetében, 12 óránként kellett bevenni. Sajnos rövid idő alatt az emberek elkezdték másképp is fogyasztani, összezúzott por formájában, szippantva vagy vízben oldva intravénásan így a vérben gyorsan magas oxikodon koncentráció alakul ki.

És a függőség a probléma?

Az Egyesült Államokban az orvosok széles körben, enyhébb esetekben is elkezdték felírni, mint fájdalomcsillapítót, nem csak olyan súlyos esetekben, mint a rák végső szakasza, amire a morfint is alkalmazzák. Akik szedték ezt a fájdalomcsillapítót, azoknak tetszett a szer hatása, így elindultak a függőség felé vezető úton. Az Appalache vidéken a visszaélések miatt az Oxycontin "vidéki heroin" néven vált ismerté. "A törvény embere" (Justified) amerikai sorozatban, a kentucky szövetségi rendőrbíró, Raylan Givens (Timothy Olyphant) is sok időt töltött a helyi „oxi” fogyasztókkal és csempészekkel kapcsolatos ügyek megoldásával. Meglepő módon a heroin egy olcsóbb alternatívája az Oxycotinnak, ezért sok "oxi-függő" váltott heroinra, ha nem volt elegendő Oxycontin. Ennek következtében az Oxycotint használat is okolható a heroinfüggőség kialakulásáért, a két anyag pedig több ezer ember halálát okozta az Egyesült Államokban. Amiatt, hogy a fájdalomcsillapítónak használták a serdülő körében, főleg sportsérülések esetén, megtették az az első lépést a függőség kialakítása felé.

A fájdalomcsillapító függőség komoly problémává vált az USA-ban, számos hírességhez is példája ennek, köztük a néhai Michael Jackson, és a talk show házigazda Rush Limbaugh; Steve Tyler, Courtney Love, Charlie Sheen, Nicole Richie, Winona Ryder, Matthew Perry, Chevy Chase, Kelly Osbourne és Heath Ledger, de mások, is, mint például John McCain felesége Cindy.


Michael Jackson	Charlie Sheen	Matthew Perry	Winona Ryder

A hidrokodon (dihidrokodeinon) hasonló szerkezetű és fájdalomcsillapító tulajdonságú, mint az oxikodon. Hidrokodon és paracetamol (acetaminofen) található a népszerű (de Magyarországon nem kapható) gyógyszerben a Vicodinban. Másik széles körben használt (de Magyarországon nem forgalmazott) fájdalomcsillapító, a Perocet oxikodont és paracetamolt tartalmaz. A hidrokodont nem szabad összetéveszteni egy másik fájdalomcsillapító hatású molekulával a dihidrokodeinnel.


Hidrokodon	Dihidrokodein

Források

Általános

Chapman and Hall Combined Chemical Dictionary compound code numbers:- BHG70-E (hydrocodone); CFB40-T (oxymorphone); CFB41-U (oxycodone); FLV23-J (dihydrocodeine); HDV94-X (codeine).
K. W. Bentley, Chemistry of the Morphine Alkaloids, OUP, 1954, 57- 97 (Codeine)
D. V. Canfield, J. Barrick and B. C. Giessen, Acta Cryst. C, 1987, 43, 977- 979 (Codeine, cryst. struct.)
V. N. Sonar, S. Parkin and P. A. Crooks, Acta Cryst. C, 2012, C68, o436–o438 (oxycodone N-oxide cryst. struct.)
Barry Meier, Pain Killer: A "Wonder" Drug's Trail of Addiction and Death, Emmaus PA, Rodale Press, 2003
Rosa Waters, Prescription Painkillers: Oxycontin, Percocet, Vicodin, & Other Addictive Analgesics, Broomhall PA, Mason Crest, 2014 (useful introduction and summary on addictive analgesics)
Judy Forman, A Nation in Pain: Healing Our Biggest Health Problem, New York, OUP, 2014 (pain and painkillers in general in the USA)
Sam Quinones, Dreamland: The True Tale of America's Opiate Epidemic, New York, Bloomsbury Press, 2015
Daniel M. Perrine, The Chemistry of Mind-Altering Drugs: History, Pharmacology, and Cultural Context, Washington, American Chemical Society, 1996, pp 43-112 (opioid painkillers)
P. Homan, B. Hudson and R C Rowe, Popular Medicines: An Illustrated History, London, The Pharmaceutical Press, 2008 (Dr L. Collis Browne’s Compound)
Robert Sandall, “Legal and Lethal”, Sunday Times Magazine, February 24 (2008) pp 22-29. Online. (subscription required)
November 2004 MOTM (morphine)

Morfin és kodein bioszintézis

J. Ziegler, P. J. Facchini, R.Geissler, J. Schmidt, C. Ammer, R. Kramell, S. Voigtländer, A. Gesell, S. Pienkny and W. Brandt, Phytochem., 2009, 70, 1696–1707
J. M. Hagel and P.J. Facchini, Nat. Chem. Biol., 2010, 6, 273–275.
J. M. Hagel and P.J. Facchini, Plant Cell Physiol. 2013, 54, 647–672.
A. Onoyovwe, J. M. Hagel, X. Chen, M. F. Khan, D. C. Schriemer and P. J. Facchini, The Plant Cell, 2013, 25, 4110–4122
S. Galanie, K.Thodey, I. J. Trenchard, M. F. Interrante and C. D. Smolke, Science, 2015, 349, 1095-1100 (complete biosynthesis of opioids in yeast)

Kodein szintézise morfinból

V. M. Rodionov, Bull. Soc. Chim. Fr., 1926, 39, 305; Charles A Francis, US Patent 6972332 Filed May 20th 2004, published December 6th 2005.

Oxikodon előállítása kodeinből vagy tebainból

B. S. Huang, L. Yansong, B. Y. Ji and A. P. Christodoulou, US Patent, 6008355 A, Filed 16 July 1998, published 28 December 1999 (see also B. S. Huang, L. Yansong, B. Y. Ji and A. P. Christodoulou, US Patent 5869669 A, Filed 11 July 1997, published 9 February 1999.)
M. Freund and E. Speyer, J. Prakt. Chem., 1916, 94, 135-178. Online.
F. M. Hauser, T-K. Chen and F. I. Carroll, J. Med. Chem., 1974, 17, 1117 (14-hydroxycodeinone synthesis)
G. B. Kok and P. J. Scammells, RSC Advances, 2012, 2, 11318-11325
http://chemgroups.ucdavis.edu/~shaw/CHE_150_2008/DHC-Website/Oxycodone_WongA.pdf

Kodein és oxikodon hatása

F. B. Ross and M.T. Smith, Pain, 1997, 73, 151–157.
E. Kalso, Pain, 2007, 132, 227–228.
M.T. Smith, Curr. Opin. Anaesthesiol., 2008, 21, 596–601.

Visszaélés az Oxycontinnal

T. J. Cicero, J. A. Inciardi and A. Muñoz, J. Pain, 2005, 6, 662-672. (trends in abuse of Oxycontin and other opioid analgesics in the United States: 2002-2004)
S. S Jayawant and R. Balkrishnan, Ther. Clin. Risk Manag., 2005, 1, 77–82. (Oxycontin abuse: issues and solutions)
D. Carise, K. L. Dugosh, A. T. McLellan, A. Camilleri, G. E. Woody and K. G. Lynch, Am. J. Psychiatry., 2007, 164, 1750-1756 (prescription Oxycontin abuse)
Nora D. Volkow, America’s Addiction to Opioids: Heroin and Prescription Drug Abuse. Online.

Visszaélés biztos készítmények

R. B. Raffa and J. V. Pergolizzi, Drugs, 2010, 70, 1657-1675 (opioid formulations designed to resist/deter abuse)
K. L. Hahn, Am. Health Drug Benefits, 2011, 4, 107–114. (strategies to prevent opioid misuse, abuse, and diversion)
R. B. Raffa, J. V. Pergolizzi Jr, E. Muñiz, R. Taylor and J. Pergolizzi, Pain Research and Treatment, 2012, 8, 282981 (designing opioids that deter abuse)
J. V. Pergolizzi Jr., R. Taylor Jr and R. B. Raffa, Adv. Ther., 2015, 32, 485-495.

Hírességek fájdalomcsillapító függősége

Fájdalomcsillapítás és függőség a sportolóknál

L.J. Wertheim and K. Rodriguez, Smack Epidemic: How painkillers are turning young athletes into heroin addicts, Sports Illustrated, June 22 2015, 66-72 (painkillers as the prelude to heroin)
P. Veliz, Q. M. Epstein-Ngo, E. Meier, P. L. Ross-Durow, S. E.McCabe and C. J. Boyd, J. Adolescent Health, 2014, 54, 333-340 (misuse of opioid medication among adolescent sports participants)
http://www.deseretnews.com/article/695222184/Painkillers-the-dark-side-of-sports.html?pg=all
http://www.sportsnetworker.com/2015/04/14/pain-killers-athletes-and-addiction/

* A magyar változatot készítette: Sebő Tamás, ELTE Apáczai Csere János Gimnázium, 10.a (2016).

vissza az oldal elejére elejére

vissza a "A hónap molekulája" magyar oldalára