Ivermektin* A folyami vakság kezelése Simon Cotton University of Birmingham

Ki az az Iver?

Nem személy, hanem molekula.

Bonyolultnak néz ki, mit tud?

Ez egy gyógyszer, az Onchocerciasis kezelésére.

Ez kezd túl bonyolult lenni nekem.

A betegség folyami vakság néven ismert. Néha Robles-kórnak is hívják, a guatemalai orvos, Rodolfo Robles után, aki először kapcsolta össze a vakságot egy rovarral egy évszázaddal ezelőtt (1915-ben).

Miért nevezik folyami vakságnak?

A fertőzés kapcsolatban van egy fonalféreggel (Onchocerca volvulus), amit a púposszúnyogok (cseszlék, cseszlelegyek, feketelegyek - a púposszúnyogok a szúnyogok rokonai, de légyalkatúak) családjába tartozó Simulium nemzetség hordoz, amelynek fajai gyors folyású patakok és folyók közelében élnek és szaporodnak. A féreg egy parazitát is hordoz, a Wolbachia baktériumot. A légy csípése lehetővé teszi, hogy a féreg lárvája bejusson az emberi testbe, ami ott kifejlődik és szaporodik, ezután az emberben kifejlődő alak (mikrofilária lárva) a bőr vagy a szem felé mozog, majd amikor ez elpusztul, a baktériumok kijutnak belőle. A baktériumok által előidézett immunválasz okoz olyan elváltozásokat a szemben, ami esetenként vakságot eredményez („folyami vakság”).

Balra: Simulium légy (forrás: http://flipper.diff.org/app/items/6730).
Jobbra: Onchocerciasis volvulus fonálféreg egyszerűsített életciklusa (forrás: http://emedicine.medscape.com/article/224309-overview#a0104.)

Szóval hogyan fedezték fel, hogy a ivermektin jó gyógyszer a folyami vakság ellen?

Az avermektinekkel kezdődött. 1974-ben egy kutatócsoport Satoshi Ōmura professzor (fotó jobbra) vezetésével a Kitasato Intézetben egy talajmintából olyan szervezetet izolált, amely ígéretes antimikrobiális tulajdonságokkal rendelkezett (minta OS-3153: a minta a Kawana golfpálya mellől származott, ami itt található: Ito város, Shizuoka Prefektúra, Japán). Ezt átadták a kutatók a Merck Sharp and Dohme (MSD) kutatólaboratóriumának az USA-ban, ahol a természetes vegyületek egy kis családját izolálták belőle, amelynek képviselői avermektinek néven lettek ismertek. A talajmintákra évek óta úgy tekintenek a kutatók, hogy azok potenciális forrásai a gyógyszereknek, például a tetraciklineknek (A hónap molekulája - 2011. szeptember) vagy a szterptomicinnek (A hónap molekulája 2014. április). A 8 avermektin kémiailag nagyon hasonló szerkezet, amelyek a Streptomyces avermitilis fermentációs termékei.

a 8 avermektin közötti különbség az alábbi táblázatban látható (Me: metil- CH₃-, Et: etil- CH₃-CH₂-):

Az avermektinek a paraziták széles köre ellen hatásosnak bizonyultak - mint például orsóférgek, tüdőféreg, atkák, tetvek és pókok. Az egyik ilyen parazita a Rhipicephalus (Boophilus) microplus kullancs, ami az egyik legjelentősebb szarvasmarha parazita a trópusi területeken. Azok a molekulák, amelyek a CH=CH csoportot tartalmaznak aktívabbak; a leghatásosabb az avermektin B₁, ebben 80:20 arányban található két hasonló molekula a B_1a és B_1b, főként a B_1a. Ez a kereskedelemben Abamektin (Magyarországon Vertimec) néven kapható.

Miért készítünk az ivermektint, ha az avermektin is nagyon jó?

Az avermektinek hatékonysága eltérő, a kapcsolódó csoportoktól függően, így értelemszerű volt hasonló molekulákat keresni. Az ivermektin a 22,23-dihidro-avermektin B₁.

Hogyan állíthatjuk elő az ivermektint?

Az avermektinhez két hidrogénatomot kell adni, hogy az egyik C=C kettőskötést redukáljuk (telítsük).

A redukció RhCl(PPh₃)₃ (A hónap molekulája 2013. július), Wilkinson-katalizátor jelenlétében történik hidrogén gázzal.

Miért csak az egyik kettős kötést redukálódik az avermektinben?

Bár 5 szén-szén kettős kötés van az avermektinben, 3 transz- (E-) és 2 cisz- (Z-) konfigurációjú. Ezek közül az egyik sokkal kevésbé gátolt, így a katalizátor könnyebben hozzá tud kötődni, mint a többihez. Ezért itt a RhCl(PPh₃)₃ egy szelektív hidrogénező katalizátor.

És mire jó az ivermektin?

A molekula határos a fonalférgek (Nematoda, orsógiliszták) és az ízeltlábúak (Arthropoda: rovarok, kullancsok és atkák) ellen. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy nagyon fontos gyógyszerré vált az állatgyógyászatban is, azért hogy megvédjék a szarvasmarhákat, a birkákat, a sertéseket, lovakat és kutyákat sok parazitától; például a kutyákat a szívféregtől.

Hogyan működik az ivermektin?

Eredetileg úgy gondolják, hogy a γ-amino-vajsav (GABA) által szabályozott Cl^--csatornákat befolyásolja, de ma inkább úgy tűnik, hogy a glutamát érzékeny Cl^--csatornák (amelyek hiányoznak a gerincesekből) jelentik a célpontokat; ezek befolyásolják az idegi üzeneteknek a perifériás izmokra való átjutását a rovarokban és fonálférgekben. Az embereket az ivermektin hatása nem érinti, mivel az ivermektin nem jut át a vér-agy gáton, így nem éri el az ilyen transzmitterrel működő kapcsolatokat a központi idegrendszerben. Néhány kutyafajtára (pl. "collie" fajták) hatása lehet.

És a folyami vakság?

A becslések szerint mintegy 100 millió embert fenyeget ez a betegség, főleg Afrikában, ahol mintegy 40000 új eset van évente, sok közülük fiatal felnőtt. Az ivermektin fokozatosan megöli a mikrofiláriát, úgy hogy a gyulladásos válasz elkerülhető. Emellett csökkenti az esélyét annak, hogy a legyek átvigyék a fertőzést más potenciális áldozatokba. A klinikai vizsgálatok az ivermektinre 1981-ben kezdődtek Szenegálban. Az eredmények annyira ígéretesek voltak, hogy kísérleteket más afrikai országokra is kiterjesztették. 1987-ben a Merck vállalat (MSD), amelyik az ivermektint kifejlesztette, megígérte, hogy ingyenesen biztosítja a gyógyszert – Mectizan márkanéven – bárki számára, mindaddig amíg szükség van rá. A betegséget már kiirtották Kolumbiában, és vannak arra utaló jelek, hogy csak idő kérdése és egész Latin Amerikában eltűnik.

Vannak-e más ivermektinhez hasonló gyógyszerek?

A doramektin egy hasonló molekula, amelyet paraziták elleni kezelésre használnak állatokban, szarvasmarhákban, lovakban, birkákban és sertésekben.

Az ivermektin a hírekben!

Valóban. 2015. október 5-én jelentették be, hogy az Orvosi Nobel-díjat megosztva William C. Campbell és Satoshi Ōmura kapja az „új terápia felfedezéséért a fonalféreg parazita fertőzések ellen” – a természetben előforduló avermektin és a félszintetikus ivermektin fejlesztéséért – a harmadik díjazott Youyou Tu „a malária elleni új terápia felfedezéséért” – Artemizinin (A hónap molekulája 2013. május).

Források

• Chapman and Hall Combined Chemical Dictionary compound code number CMD99-Y (Ivermectin); CLF13-X (Avermectin).
• The World Health Organisation page on Onchocerciasis
• “Organic Chemists Fighting Blindness” – the Mectizan story from the RSC Organic Division
• A. Crump and K. Otoguro, Trends in Parasitology, 2005, 21, 126-132. (Ōmura’s work)
• Nobel committee’s announcement.

Avermektin

• R. W. Burg, B. M. Miller, E. E. Baker, J. Birnbaum, S. A. Currie, R. Hartman, Y.-L. Kong, R. L. Monaghan, G. Olson, I. Putter, J. B. Tunac, H. Wallick, E. O. Stapley, R. Oiwa, and S. Ōmura, Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 15, 361-367 (production of avermectins)
• T. W. Miller, L. Chaiet, D. J. Cole, L. J. Cole, J. E. Flor, R. T. Goegelman, V. P. Gullo, H. Joshua, A. J. Kempf, W. R. Krellwitz, R. L. Monaghan, R. E. Ormond, K. E. Wilson, G. Albers-Schönberg and I. Putter., Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 15, 368-371 (isolation of avermectins)
• J. R. Egerton, D. A. Ostlind, L. S. Blair, C. H. Eary, D. Suhayda, S. Cifelli, R. F. Riek and W. C. Campbell, Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 15, 372-378 (efficacy of avermectins)
• M. H. Fisher, Pure Appl. Chem., 1990, 62, 1231-1240 (avermectin review)
• Y. J. Yoon, E.-S. Kim, Y.-S. Hwang and C.-Y. Choi, Appl. Microbiol. Biotechnol., 2004, 63, 626–634 (biosynthesis)

Ivermektin

• J. C. Chabala, H. Mrozik, R. L. Tolman, P. Eskola, A. Lusi, L. H. Peterson, M. F. Woods, M. H. Fisher and W. C. Campbell, J. Med. Chem., 1980, 23, 1134-1136 (synth)
• W. C. Campbell, M. H. Fisher, E. O. Stapley, G. Albers-Schönberg and T. A. Jacob, Science, 1983, 221, 823–828 (ivermectin as a new antiparasitic agent)
• S. Ōmura and A. Crump, Nat. Rev. Microbiol., 2004, 2, 984-989. (“The life and times of ivermectin - a success story”).
• K. Collins, Perspect. Biol. Med., 2004, 47, 100-109. (History of the Merck Mectizan donation program)
• A. D. Hopkins, Eye, 2005, 19, 1057–1066 (improvements upon ivermectin treatment)
• T. G. Geary, Trends in Parasitology, 2005, 21, 530–532 (20 years of ivermectin)
• S. Ōmura, Int. J. Antimicrob. Ag., 2008, 31, 91–98 (25 years of Ivermectin)
• A. G. Canga, A. M. S. Prieto, M. J. D. Liébana, N. F. Martínez, M. S.Vega and J. J. G. Vieitez, Vet. J., 2009, 179, 25–37 (pharmacokinetics and metabolism of ivermectin in domestic animal species)
• A. Crump and S. Ōmura, Proc. Jpn. Acad., Ser. B., 2011, 87, 13-28 (ivermectin review)
• I. Farrell, Education in Chemistry, November 2013. (“One in the eye for river blindness”), online.
• The Mectizan donation program
• Colombia eliminates river blindness

Doramektin

• K. Stutzman-Engwall, S. Conlon, R. Fedechko, H. McArthur, K. Pekrun, Y. Chen, S. Jenne, C. La, N. Trinh, S. Kim, Y.-X. Zhang, R. Fox, C. Gustafsson and A. Krebber, Metabolic Engineering, 2005, 7, 27–37 (synth.)
• J.-B. Wang, H.-X. Pan and G.-L. Tang, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 3320–3323 (synth.)

* A magyar változatot készítette: Sebő Tamás, ELTE Apáczai Csere János Gimnázium, 10.a (2015).

vissza az oldal elejére elejére

vissza a "A hónap molekulája" magyar oldalára